沸騰干燥設備優缺點|中藥丸劑干燥問題分析

 2019-01-20 14:01:24   |    1027   |    盛力干燥機   |        
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來自?| 中國制藥技術

干燥是中藥丸劑制劑工藝流程中的一個重要環節,而干燥方法的選擇和工藝參數優化直接決定了中藥丸劑干燥成品質量。而中藥丸劑干燥仍存在工藝方法選擇局限、干燥設備智能化程度不高及設備適宜性不良等問題,需通過深入研究丸劑干燥機制、融合精確傳感的新技術及計算機智能控制技術實現中藥丸劑干燥設備智能化及符合GMP生產要求。 ??

?中藥丸劑是指中藥材細粉或藥材提取物加適宜的黏合劑等輔料制成的球形固體制劑。根據所用賦形劑與制法的不同,可將中藥丸劑分蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸和微丸等類型。中藥丸劑具有自身的劑型優勢,是天然的緩釋制劑,傳統但不落后,是中醫臨床研究及應用的理想選擇。近年來,隨著制丸設備、制丸技術的發展和新輔料的開發,中藥丸劑的體積可以大幅度地減小,質量也不斷得到提升,尤其是為了制成緩、控釋制劑,許多化學藥被制成微丸的形式,從而給中藥丸劑這一傳統劑型注入了新的活力。

中藥丸劑的制備方法主要有塑制法和泛制法。成型后的濕藥丸外觀上應保證均勻圓整,不開裂,不粘連,色澤一致,其含水率因類型而異為20%~40%。而根據中藥檢驗標準對中藥丸劑含水率的規定,蜜丸≤15%,水蜜丸和濃縮水蜜丸≤12%,水丸、糊丸和濃縮水丸需≤9%,因此,中藥丸劑的干燥除濕是其制備過程必不可少的工藝環節。

目前,中藥丸劑干燥的工業生產過程以投資成本低、結構簡單、技術較成熟的傳統干燥設備為主要選擇。然而,為提高生產效率、提升中藥丸劑干燥后產品品質、節約能源及減少環境污染,研究人員不斷對適宜中藥丸劑干燥的新技術、新裝備進行探索。本文對中藥丸劑常見的干燥技術、具發展潛力的中藥丸劑的新技術與裝備及中藥丸劑干燥存在的問題進行了分析和討論。

1、中藥丸劑干燥質量評價指標

干燥后丸劑外形

總體來說,干燥后的藥丸應該圓整均勻不開裂。而對于不同類型的藥丸有不同的要求,如蜜丸干燥后應保持細膩滋潤,軟硬適中,濃縮丸干燥后應當保持圓潤均勻,整齊無開裂。

合理的干燥工藝對保證丸劑干燥后外形的要求至關重要。蜜丸干燥應在常壓80 ℃以下進行,至5成干時經常翻動丸藥,時間不宜過長,以保持蜜丸的外形圓整、柔軟滋潤,否則水分過低,丸劑表面粗糙。水丸的干燥應當在常壓80 ℃以下進行,均勻受熱,以防止裂紋產生。糊丸應60 ℃以下干燥或置于通風處陰干,因糊丸內部的水分蒸發很慢,如果高溫迅速干燥或暴曬,會使丸粒表面干而內部稀軟,或整個丸粒裂縫或崩碎。含揮發性成分較多的丸劑應低溫燜烘,60 ℃以下干燥,干燥時采用逐漸升溫的方法,慢慢升至60 ℃左右,不翻動丸藥,不進行冷熱空氣的對流,至8成干時,開鼓風進行冷熱空氣的交換。因為揮發性成分在溫度高時會隨水分而揮發出去,同時含揮發性成分多的藥物細粉極為疏松,熱交換太快,細粉之間結合就不緊密而極易開裂,影響丸藥的量及性狀。

丸劑含水率

《中國藥典》對不同類型成品丸劑含水率均有要求,保持在較低的含水率以提高藥物的穩定性,保證藥物質量?!吨袊幍洹?015年版測定中藥水分有5種方法:費休氏法、烘干法、減壓干燥法、甲苯法、氣相色譜法。

溶散時限

所謂溶散是指丸劑在水中溶化、崩散,碎粒全部通過吊籃篩網,或雖未通過篩網但已軟化沒有硬芯,可作合格論。除另有規定外,小蜜丸、水蜜丸和水丸應在1 h內全部溶散;濃縮丸和糊丸應在2h內溶散;微丸的溶散時限按所屬丸劑類型的規定判定;大蜜丸不做溶散時限檢查。

中藥丸劑都含有部分粉料藥材,其中有效成分的釋放,在丸粒溶散基礎上,粉料藥還必須經過浸潤、滲透、溶解、擴散等階段。影響丸劑溶散時間的因素很多,如藥料的性質、粉料的細度、賦形劑的性質和用量、丸粒的含水率、泛丸速度、丸粒大小及干燥方法和溫度等。

微生物限度

中藥丸劑微生物感染源自原材料、制備過程、包裝和運輸過程,有效防控微生物數量可以從注重原材料的前處理、使用潔凈合格的黏合劑、注重制丸過程的工藝衛生、使用合格的包裝材料及加強成品終端滅菌等方面管控。

指標性成分的量

中藥丸劑在干燥過程指標性成分的量變化是評價其干燥成品質量最重要的指標之一。中藥丸劑的指標性成分類型各異,如生物堿、苷類、揮發油、有機酸等。干燥過程通常伴隨著傳熱和傳質,因此,可能存在中藥丸劑指標性成分流失或者化學轉變的現象,最終導致丸劑干燥后藥效降低或失效。選擇合理的干燥方法和設備及對干燥工藝參數進行優化,以減小中藥丸劑指標性成分的量在干燥始末的變化。

2、中藥丸劑干燥機制分析

中藥丸劑的干燥過程

中藥丸劑的干燥過程分為預熱階段、恒速階段、降速階段。預熱階段為中藥丸劑在干燥初始時的升溫過程,隨著丸劑的溫度不斷升高,內部水分蒸發速度不斷加速,因此,丸劑干燥初期的預熱階段是短暫的干燥速率加速過程。

當丸劑溫度上升到相應干燥條件下的濕球溫度時,其溫度不再升高,干燥速率維持不變,干燥進入恒速階段。恒速干燥階段丸劑表面保持濕潤的狀態,丸劑內部有足夠的水分往表面遷移,因此,該階段干燥速率主要由外部因素控制,如干燥介質的溫度、濕度、流速和方向,丸劑的物理狀態等。

隨著干燥的進行,丸劑水分不斷減少,表面不再保持濕潤,表面溫度由濕球溫度繼續上升,逐漸接近干燥介質的溫度,干燥進入降速干燥階段。丸劑在降速干燥階段的干燥速率主要由內部水分向表面遷移的速率控制,而不是表面水分的蒸發速率,因此,該階段水分由內往外遷移的形式和速率主要由丸劑內部結構特征決定。降速干燥階段的水分遷移形式主要有擴散、毛細管流和由于干燥過程的收縮而產生的內部壓力。

中藥丸劑干燥工藝特性

  • ?溫度因素

? ? ? ??溫度因素作為由外部因素控制的恒速干燥階段主要影響因素之一,升高干燥溫度可強化傳熱,提高恒速干燥階段的干燥速率。然而,中藥丸劑中絕大多數的藥理藥效成分具熱敏感性,如六味地黃丸中的丹皮酚溶解于熱水中,干燥時溫度高,該成分隨水蒸氣揮發而損失,因此干燥溫度不宜超過70 ℃。除此之外,在制丸過程中添加的輔料也可能對溫度有要求,如元胡止痛滴丸的輔料PEG 6000的凝點為53~58 ℃,干燥溫度過高易導致丸體變形,因而使用真空干燥在35 ℃溫度下干燥。

中藥丸劑熱風干燥過程中,初期干燥溫度過高會導致藥丸表面干燥速度過快出現表面結殼、“硬皮”現象,阻止內部水分向表面遷移,不利于干燥的持續進行,且有可能因為藥丸內部蒸氣壓力過高而導致炸丸、裂丸的現象直接影響成品質量。白娜仁在蒙藥水丸干燥研究中發現,干燥溫度過高,蒙藥水丸形成表層硬層,導致溶散時限延長而不符合要求。因此,中藥丸劑干燥過程中,溫度的控制要在干燥速率和產品品質上做出權衡,且應當偏向于保證產品品質。

  • 微生物防控

? ? ? ??中藥丸劑作為固體口服制劑,在微生物的量上有嚴格的限定,《中國藥典》2015年版四部中明確規定,含藥材原粉且不含發酵原粉的丸劑需氧菌總數限度為3×104?cfu/g、霉菌和酵母菌總數限度為100 cfu/g。

中藥丸劑干燥作為丸劑生產過程的末端工序,在產品微生物限度控制上尤為關鍵,干燥過程防控微生物數量主要通過防止污染和滅菌2種形式。防止藥丸在干燥過程中被污染與生產環境、干燥設備及操作者規范性相關,如在非潔凈環境中的干燥設備應當配置高效過濾器對吸入干燥設備的空氣進行過濾。

中藥丸劑在干燥過程的同時進行滅菌要通過特定的干燥技術和干燥工藝或者增加滅菌單元進行組合應用來實現??傊?,微生物的防控是中藥丸劑干燥過程中應當考慮的因素。

  • ?持料方式

? ? ? ??干燥過程中,持料方式直接決定了被干燥物料在干燥器內的狀態,按物料是否運動分為動態和靜態。動態干燥可以提高丸劑和熱介質的接觸概率,可強化傳熱效率,加快干燥,并且適當的運動軌跡有利于保持丸劑球狀外形。

微丸、小丸由于尺寸和質量較小,用動態的持料方式不僅加速干燥、受熱均勻,且形態上不易受影響,可使用轉筒干燥機、雙錐回轉干燥機、沸騰床干燥機等。然而,中藥丸劑是由粉體藥物通過輔料黏結成型,對于尺寸和質量較大的丸劑在干燥的過程中,由于內部水分的減少會使丸劑內部黏結性質發生改變,如果對丸劑施加過大的激振力或不適當的振動方式,可能造成丸劑散開失型。諸如茴香丸等質地較松散的丸劑,在干燥過程中受熱后產生收縮,若再加以激振力,會導致丸劑開裂,因此一般采用靜態持料的干燥方式。中藥丸劑在確定干燥持料方式時,應充分了解丸劑的物性,以在干燥效率及產品品質上得到最優的結果。

3、常見中藥丸劑干燥工藝及設備

廂式熱風干燥

間歇操作常壓廂式干燥器,制備好的中藥丸平鋪在干燥盤內,置于干燥室內的固定支架或小車的支架上。如果干燥車間內為非潔凈空間,空氣經高效過濾裝置及加熱器后進入干燥器,然后以水平方向通過中藥丸表面將其進行干燥。

廂式干燥機具有結構簡單、制造較容易、操作簡單、適應性較大等特點,在中小型中藥丸劑生產廠家廣泛應用,特別適用于干燥較貴重的中藥丸劑,批量小、干燥程度要高以及隨時需要改變風量、溫度和濕度等干燥條件的情況。馬新換等優選了杞菊地黃丸在熱風循環烘箱中的最優干燥工藝,選取干燥后杞菊地黃丸的含水量及溶散時限作為產品評價指標,結果表明干燥溫度60 ℃、干燥時間28 h、物料厚度2 cm為最優干燥條件。由于廂式干燥中藥丸一般使用靜態持料的方式,因此,可能存在干燥不均勻而導致出現中藥丸平衡含水率分布不均勻及色澤不均一等質量問題,同時,裝卸物料及在實際生產過程中通常要進行人工翻料而造成勞動強度大,操作條件差及干燥時間長等缺點。

真空干燥

中藥丸劑真空干燥技術是將濕丸置于密閉的負壓環境下,適當地對濕丸進行加熱升溫,使藥丸中的水分在較低的溫度下蒸發,由真空系統帶走水蒸氣的干燥技術。中藥丸劑真空干燥機采用熱傳導的方式對物料進行加熱,導熱介質一般有蒸汽、熱水、導熱油,密閉的空間配以真空系統,不僅使丸劑中水分的沸點溫度降低,還能及時將蒸發出來的水蒸氣帶出干燥室,實現了高效率的低溫干燥。中藥丸劑比較適合的真空干燥器形式為箱式真空干燥機、雙錐回轉真空干燥機。賈江坪對雙錐回轉真空干燥機用于微丸干燥進行了研究,

從雙錐回轉真空干燥機的工作原理、干燥速度的影響因素及干燥實例對雙錐回轉真空干燥機干燥微丸進行評價,結果表明微丸真空干燥的產品質量相比常壓干燥要好。由于導熱傳熱方式的傳熱效率受加熱面與丸劑的接觸面積的影響,因此,對于靜態持料方式尺寸較大的丸劑與加熱面接觸近似于點接觸的形式,可能出現干燥不均勻及干燥效率不高的現象。

箱式微波干燥

箱式微波干燥器由矩形諧振腔、輸入波導、反射板、攪拌器等組成。微波經波導傳輸至矩形箱體內,其矩形各邊尺寸都大于1/2波長,從不同的方向都有波的反射,被干燥的中藥丸劑在腔體內各個方向均可吸收微波能,進而被加熱干燥。

微波干燥是指濕料內水分吸收特定頻率的微波后產生熱效應而蒸發,最終使物料干燥的一種方式。

由于水分是吸收微波的主要介質,水分在濕料中分布較均勻,干燥過程受熱較均勻,從而可避免常規干燥過程中的表面硬化和內外干燥不均勻現象。

由于微波干燥技術具有能效高、烘干溫度低、干燥時間短、無需預熱、無余熱,不影響被干燥物料的色、味、香及組織結構,滅菌、殺蟲等優點,在中藥濕丸干燥中應用廣泛。盧鵬偉等對六味地黃丸的微波干燥工藝進行了實驗驗證,對微波干燥后的藥丸水分、溶散時限及微生物限度3個指標進行對比分析,得出微波干燥性能穩定、可靠,應采取一定的措施以改善在輸送帶不同位置藥丸的水分、溶散時限2項指標的差異。

靜態持料方式的丸劑箱式微波干燥對干燥時間和干燥溫度控制要求嚴格,鋪料厚度不一和初始水分在丸劑中分布不均勻均易造成局部丸劑焦化和未干的現象。若采用水平旋轉載物架和吊籃式旋轉載物架,使物料整體動態干燥,可有效防止上述現象的發生,但動態吊籃的載料方式將使箱式干燥器內的有效承料空間減少,且增加了設備的復雜程度,成本增加。

4、中藥丸劑干燥存在的問題及對策

干燥方式選擇的局限性

中藥丸劑具有多組分的特點,且大多含有熱敏性成分,在高溫下容易使藥效成分分解或流失,因此,其干燥溫度不能太高,干燥方法的選擇上存在一定的局限。低溫干燥的要求對干燥效率的影響較大,溫度作為丸劑恒速干燥階段傳熱傳質主要驅動力之一,降低溫度使得該階段的干燥速率明顯降低,以至于多數中藥丸劑企業在使用50~60 ℃熱風循環干燥烘箱或烘房對丸劑干燥進行工業生產時,耗時達12~24 h,部分品種甚至在30 h以上。同時,在使用烘箱或烘房干燥丸劑時,丸劑的干燥過程是靜態的,為防止因受熱不均勻造成丸劑形變、裂丸等質量問題,往往需要進行人工對藥丸進行翻盤,增加了人力成本,因此,丸劑的干燥工序段的產能不足成為制藥企業擴大生產規模的瓶頸問題。

針對低溫熱風干燥工藝熱效率的提高,可從合理設計氣流組織及增加尾熱回收系統等方面進行改進。合理的氣流組織應使熱空氣與物料充分接觸以提高傳熱傳質效率,合理處置熱空氣在干燥過程中形成的溫濕度梯度,形成能量的梯級利用。熱空氣在干燥過程中充分帶走丸劑中水分的同時進行合理的熱量回收,以提高熱效率。

而解決中藥丸劑在烘箱或烘房內靜態干燥帶來的問題,可對干燥設備中物料的承載形式進行設計改進,如以機械驅動方式的振動床、回轉雙錐筒及圓柱形滾筒等形式都可以實現丸劑在干燥過程中呈現運動的狀態,不僅能使物料與熱介質更均勻地接觸,且藥丸沿干燥器壁面的滾圓運動可對丸劑進一步進行塑形,提高外觀質量。

干燥設備智能化程度不高

中藥丸劑干燥設備不僅要達到丸劑干燥的生產工藝各項指標,而且要滿足GMP要求,即在滿足設備強度、精度、表面粗糙度和運行的可靠性的同時,還要考慮結構的易拆卸清洗、無衛生死角等要求。

近年來,隨著傳感技術及機械制造工藝的不斷發展,丸劑干燥設備在產品穩定性和外觀上取得了長足的進步,但是在設備智能化方面仍然有很大的發展空間。中藥丸劑在干燥過程中的物性參數如水分、氣味、外觀形態及指標性成分量等仍以取樣測量為主,因而其干燥工藝通常通過干燥開始前設定直到干燥過程結束。由于無法及時獲知丸劑在干燥過程中物性參數的變化,導致無法對干燥工藝參數進行實時改變,進而無法保證丸劑品質甚至造成能源浪費。

中藥丸劑干燥設備的智能化發展或可以從其他產品干燥設備智能技術獲得啟發,智能技術如仿生系統、計算機視覺技術、微波介電譜技術、近紅外反射光譜技術、磁共振成像技術、超聲技術及靜電傳感技術等在食品干燥領域不斷深入研究,并逐步應用于工業生產。中藥丸劑干燥是一個復雜的過程,實現丸劑干燥設備多方位的智能化還需要進行不斷地研究探索。

干燥設備的適宜性有待提高

中藥丸劑干燥新設備的推廣應用存在多方面的不適宜性。我國于2011年正式實施的新GMP對制藥設備的設計制造與安裝、驗證和質量控制方面做出了更加嚴格的規定,給制藥裝備制造企業帶來挑戰。

一些結構簡陋、工藝粗放、能耗高且成本低廉的中藥丸劑干燥設備往往因不符合新GMP要求而逐漸被淘汰。而部分基于新技術開發的丸劑干燥新設備面臨著技術不成熟、設備復雜及成本過高等因素而無法應對大規模的工業生產應用??傊?,中藥丸劑干燥設備應以通用設備為基礎,應用先進的理念和技術進行升級改造,以高效、低耗、質優的設計制造理念來滿足中藥工業化生產對丸劑干燥設備的需求。

5、結語

?干燥作為中藥丸劑制備過程的關鍵操作單元,其工藝過程的控制直接影響到成品品質。不同類別的中藥丸劑,從藥丸物性、產量等條件選擇不同的干燥方式。傳統的中藥丸劑干燥技術各有優缺點,并且技術發展至今已相對成熟,相比之下,一些新型低能耗、低成本、高效率的干燥技術和設備應用較少。

諸如熱泵技術、組合干燥技術及高壓電場干燥技術等新型干燥技術在中藥丸劑干燥中的應用,對于提高產品品質方面有其優勢,但仍存在投資成本較高及技術應用不成熟等實際問題。多層振動干燥機在充分考慮干燥過程中熱質傳遞理論,提高能源利用率,合理控制干燥介質溫度梯度和濕度梯度,保證丸劑的產品品質且結構簡單,有較大的發展前景。

總體來說,中藥丸劑干燥設備朝著高效、節能、環保、智能的方向發展,隨著對丸劑干燥機制研究的不斷深入、傳感技術的不斷發展、計算機控制技術與干燥設備的有效融合,中藥丸劑干燥工藝和設備將不斷從實驗轉向生產應用,更智能化,更符合GMP生產要求的丸劑干燥設備將應用于工業生產。

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